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《百变大咖秀》正式宣布，2021回归，在阵容上也将保持原有的百变五侠和何炅谢娜以及王祖蓝的原班阵容，除此之外也将培养新的百变五侠。

为了给母亲治病，生长在大山里的青年张三斤（沈腾 饰）带着母亲来到了车水马龙的繁华大都市深圳，在这里一边工作一边照顾母亲。一场意外中，张三斤结识了美丽的盲女花儿（许龄月 饰），花儿十分同情张三斤和他母亲的遭遇，主动来到了张三斤家，肩负起了照顾老太太的责任，令张三斤十分感动。最终，两人走到了一起，携手步入了婚礼的殿堂。 花儿自幼喜欢唱歌，她的声音空灵而又美好，常常能够打动人心。终于，花儿的才华得到了听众们的肯定，她一夜爆红，成为了家喻户晓的明星，而她的眼疾亦因此有了治愈的希望。虽然打心眼里替妻子感到高兴，但张三斤感受到的更多的是不安与自卑。

刑事情报高级督察卓凯（苗侨伟 饰）现身泰国曼谷，在当地获得重要情报：九指强与泰国倪坤进行毒品交易。追查之后发现吉运帮黑吃黑将倪坤杀死与九指强进行交易。为寻找吉运帮犯罪证据卓凯与卧底潜入社团窝点后被Pak Key得力手下乐少锋（周柏豪 饰）发现行动，和他们交起手来。逃脱之后卓凯一行人准备离开泰国返回香港时发生一场大爆炸，除了卓凯之外的所有卧底葬身火海。伤心欲绝的卓凯返回香港后面临停职，变得一蹶不振。与此同时香港最大的社团长兴发生内斗，长兴新继任的龙头魏德信（陈豪 饰）以雷厉风行手段剿灭社团的高级头目，其中包括覃欢喜（许绍雄 饰）。然而覃欢喜是长期潜伏在长兴的卧底，面临此番处境，他曾想过向Handler求助调回警察队伍，但妻子突然出事惨死在社团人士手中，令覃欢喜彻底沦入黑道。

这一季中，主修心理学的大学教授Eli（杰米·肯尼迪 Jamie Kennedy 饰）在遭遇一次火灾意外死后复生，竟然成为了能听见亡魂说话的倾听者。在话唠加神经质的Rick去了远方以后，他就成了Melinda（詹妮弗·洛芙·休伊特 Jennifer Love Hewitt 饰）的新助手，一直协助她完成逝者身前的遗愿。Melinda和丈夫Jim（大卫·康拉德 David Conrad 饰）一直努力想生个宝宝，但始终未能如愿。一次在Melinda帮助鬼魂时发生了意外，为救妻子Jim中枪身亡，也变成了游荡的鬼魂。在一次交通事故现场，Jim附身在一个刚死去的人Sam身上复活了，但却失去自己的记忆。

中国最好笑的脱口秀竞技节目的第三季整体调性幽默、年轻、独立思考，强调用幽默改变世界。本季节目赛制进一步升级，通过不同赛制完整呈现选手独立性格。话题和时事的结合，也将全面展现多元观点，建立行业标准，还原脱口秀文化生态。